Doç. Dr. Muhammed Masum Canat – Prof. Dr. Yüksel Altuntaş

Summary

Per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) are synthetic chemicals characterized by environmental persistence and bioaccumulation potential, leading to continuous exposure in large populations. They are widely recognized as endocrine-disrupting chemicals. This review evaluates the potential effects of PFAS exposure on endocrine and metabolic systems, focusing on dysglycemia, thyroid function, dyslipidemia, and obesity in light of current epidemiological and mechanistic evidence.

Regarding dysglycemia, available findings suggest that glucose tolerance, particularly during pregnancy, may be sensitive to PFAS exposure. Increased risk of gestational diabetes and higher glucose levels during the oral glucose tolerance test (OGTT) have been reported for perfluorooctanoic acid (PFOA) and several other PFAS compounds. Evidence linking PFAS exposure to type 2 diabetes is more heterogeneous, with some studies reporting non-linear dose–response relationships and PFAS-specific associations in different directions. These patterns highlight the potential influence of mixture exposures, reverse causality, and life-stage-specific effects.

The thyroid hormone system appears to be one of the most sensitive targets of PFAS exposure. Decreases in total triiodothyronine (T3) have been reported in adolescent populations and in European datasets, while pregnancy and pediatric cohort studies have described alterations in free thyroxine (FT4) and thyroid-stimulating hormone (TSH) levels, as well as associations with subclinical hypothyroidism. Cellular studies suggest that PFAS may affect multiple levels of the hypothalamic–pituitary–thyroid axis through mechanisms such as binding to transport proteins, alterations in gene expression, modulation of cellular signaling pathways (e.g., the cAMP/TSH pathway), oxidative stress, and epigenetic regulation. However, current evidence linking PFAS exposure to thyroid cancer remains limited and inconsistent.

In the field of dyslipidemia, meta-analyses indicate consistent but modest increases in total cholesterol and LDL cholesterol associated with higher serum PFAS concentrations. This association may be mechanistically related to the regulation of lipid and cholesterol metabolism in the liver via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α). Evidence regarding obesity is more heterogeneous: Findings on prenatal and postnatal PFAS exposure vary according to PFAS type and timing of exposure. While a potential “environmental obesogenic” effect of PFAS is biologically plausible, epidemiological results are inconsistent.

Overall, despite relatively small effect sizes at the individual level, the widespread nature of PFAS exposure suggests that these chemicals may contribute meaningfully to population-level health outcomes. Considering non-linear dose–response relationships and mixture effects, PFAS should be addressed through class-based regulatory approaches. Improving our understanding of PFAS-related health risks will require strengthening environmental monitoring programs and supporting prospective studies that account for chemical mixtures.

***

Özet

PFAS’ın Endokrin ve Metabolik İzleri: Kan Şekeri, Tiroid, Lipidler ve Obezite

Perfloroalkil ve polifloroalkil maddeler (PFAS), çevrede kalıcı olmaları ve biyolojik birikim potansiyelleri nedeniyle geniş popülasyonlarda sürekli maruziyete yol açan sentetik kimyasallardır ve endokrin bozucu maddeler sınıfında değerlendirilmektedir. Bu derleme, PFAS maruziyetinin endokrin ve metabolik sistemler üzerindeki olası etkilerini disglisemi, tiroid fonksiyonları, dislipidemi ve obezite başlıkları altında güncel epidemiyolojik ve mekanistik kanıtlar ışığında değerlendirmektedir.

Disglisemi açısından mevcut bulgular, özellikle gebelik döneminde glukoz toleransının PFAS maruziyetine duyarlı olabileceğini göstermektedir. Perflorooktanoik asit (PFOA) ve bazı diğer PFAS türleri için gestasyonel diyabet riskinde artış ve oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında ölçülen glukoz değerlerinde yükselme bildirilmiştir. Tip 2 diyabet ile ilişkili bulgular ise daha heterojen olup bazı çalışmalarda doğrusal olmayan doz–yanıt ilişkileri ve PFAS türüne göre farklı yönlerde ilişkiler tanımlanmıştır. Bu durum, kimyasal karışım maruziyetleri, ters nedensellik ve yaşam evresi etkileri gibi faktörlerin önemini düşündürmektedir.

Tiroid hormonları üretim sistemi, PFAS maruziyetine karşı en duyarlı sistemlerden biri olarak görünmektedir. Adölesan popülasyonlarda ve Avrupa kökenli verilerde total T3 düzeylerinde azalma bildirilmiş; gebelik ve çocuk kohortlarında serbest T4 ve TSH düzeylerinde değişiklikler ile subklinik hipotiroidi arasında ilişkiler rapor edilmiştir. Hücresel düzeydeki çalışmalar, PFAS’ların taşıyıcı proteinlere bağlanma, gen ekspresyonu değişiklikleri, hücresel sinyal yolakları (örneğin cAMP/TSH yolu), oksidatif stres ve epigenetik düzenleme gibi mekanizmalar üzerinden hipotalamo-hipofizer-tiroid aksının farklı basamaklarını etkileyebileceğini göstermektedir. Buna karşın, tiroid kanseri ile ilişkili kanıtlar sınırlı ve tutarsızdır.

Dislipidemi alanında meta-analizler, serum PFAS düzeyleri ile total kolesterol ve LDL-kolesterol arasında yönü tutarlı ancak büyüklüğü sınırlı artışlar olduğunu göstermektedir. Mekanistik olarak bu ilişkinin karaciğerde PPAR-α aracılığıyla lipid ve kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Obezite açısından ise doğum öncesi ve sonrası maruziyete ilişkin sonuçlar PFAS türüne ve maruziyet zamanlamasına bağlı olarak değişmekte ve çoğu zaman heterojen görünmektedir. PFAS’ların potansiyel bir “çevresel obesojen” etkisi biyolojik olarak olası olsa da, epidemiyolojik bulgular henüz tutarlı değildir.

Genel olarak PFAS’ların bireysel düzeyde küçük etki büyüklüklerine sahip olmasına rağmen, maruziyetin yaygınlığı nedeniyle halk sağlığı açısından anlamlı sonuçlara katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Doğrusal olmayan doz–yanıt ilişkileri ve kimyasal karışım etkileri göz önüne alındığında, PFAS’ların sınıf temelli düzenleyici yaklaşımlarla değerlendirilmesi; çevresel izleme programlarının ve prospektif, karışım odaklı araştırmaların güçlendirilmesi gerekmektedir.