Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu: Hepatit B Taşıyıcılığı Evlilik İçin Engel Değildir

“Kronik hepatit B enfeksiyonu” ülkemizin çok önemli bir halk sağlığı sorunu. Konuyla ilgili en çok sorulan soruları Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi ve www.hepatitmiyim.com internet sitesinin kurucusu ve yöneticisi Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu’na yazılı olarak sorduk.

Kronik hepatit B neden önemlidir?

Dünyada yaklaşık olarak 350-400 milyon insanın hepatit B virüs (HBV) ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Türkiye’de ise taşıyıcılık oranı yüzde 5’dir. Ülkemizde yaklaşık 3.5 milyon insan bu etkeni taşımasına rağmen maalesef hastalığın kendisinde olduğunu bilen insan sayısı 500 bini geçmemektedir. Kronik hepatit B özellikle siroz ve hepatosellüler kanserin önemli nedenidir. Türkiye’de karaciğer transplantasyonunun da en sık nedenidir.

HBV’nin çocuklukta alınması ile erişkinde alınmasının hastalığın seyri üzerine etkisi var mıdır?

Yenidoğan döneminde enfekte olan bireylerde kronikleşme riski yüzde 90 civarındadır. Bu durumun tam nedeni bilinmemekle birlikte bağışıklığın yeterince gelişmemiş olması kronikleşmede rol oynayabilir. 1-5 yaş arası geçirilen akut enfeksiyon sonrası kronikleşme riski yüzde 30’dur.  6 yaş üzerinde ve erişkinlerde ise bu oran yüzde 2-10 arasında değişmektedir. İnfeksiyonun alınma yaşı kronik hastalığın seyrine de etkilidir.

Erişkin çağda geçirilen enfeksiyonda immuntolerans genellikle görülmez ve immunreaktif fazı kısadır. 2 yaşın altında etkenin alındığı durumlarda ise uzun süreli immmuntolerans ve immunreaktif fazı görülür. 

Kronik hepatit B’nin fazlarını biraz daha açabilir misiniz?

Bu süreç 4 faza ayrılabilir (Tablo 1). İmmuntolerans, immunklirens, inaktif HBsAg taşıyıcılığı ve reaktivasyon (HBeAg negatif kronik hepatit B). İmmuntolerans fazında HBeAg pozitif, HBV DNA düzeyi yüksek (≥20.000 IU/ml), ALT düzeyi normaldir. Karaciğer hasarı yoktur veya çok azdır. Özellikle gençlerde görülen bu fazda virüsün bulaşma olasılığı yüksektir.

İmmunklirens fazında immunolojik yanıt görülür. HBeAg pozitif, HBV DNA ≥20.000 IU/ml’dir. Karaciğerde hepatosit nekrozu, ALT düzeyinde yükselme görülür. İlerleyen karaciğer hasarı sonucu siroz ve siroza bağlı komplikasyonlar gelişebilir.

HBeAg serokonversiyonu sonucu inaktif hepatit B taşıyıcı döneme geçilir. Bu dönemde anti HBe pozitif, HBV DNA < 2.000 IU/ml ve ALT düzeyi normaldir ve karaciğerde hasar minimaldir. Spontan olarak HBsAg kaybı ve anti HBs oluşma oranı yıllık yüzde 1-3’dür. İnaktif taşıyıcı döneme giren olguların 2/3’ünde yaşam boyu komplikasyon ve reaktivasyon görülmez.

Dördüncü faz ise HBeAg negatif kronik hepatit B’dir. Bu faz HBV DNA ve ALT düzeyinde yükselme ve aktif hepatit ile karakterizedir.  İmmunyetmezlik veya immünsüpresif tedavi de taşıyıcılarda reaktivasyona neden olabilir. Anti Hbe negatifleşip HBeAg tekrar pozitifleşebilir.

Tablo 1. Kronik Hepatit B Fazları

Faz	ALT	Karaciğer histolojisi	HBV DNA	HBeAg
İmmuntolerans	Normal veya hafif yüksek	Minimal aktivite	≥20.000 IU/ml	Pozitif
İmmunklirens	Yüksek (devamlı veya aralıklı)	Aktif, nekroinflamatuvar aktivite ≥4	≥20.000 IU/ml	Pozitif
İnaktif taşıyıcılık	Devamlı normal	İnaktif, nekroinflamatuvar aktivite <4	<2.000 IU/ml	Negatif  Anti HBe pozitif
Reaktivasyon	Yüksek (dalgalanma gösterebilir)	Aktif, nekroinflamatuvar aktivite ≥4, fibroz mevcut	≥2.000 IU/ml	Negatif, Anti HBe pozitif

İnaktif hepatit B kavramını biraz daha açar mısınız? Kronik aktif hepatitten ayırt etmede HBV DNA’nın yeri nedir?

Kronik aktif hepatit ile inaktif taşıyıcılığı birbirinden ayırt edilmesi gerekir. İlkinde komplikasyon gelişme riski yüksektir ve tedavi verilmesi gereken bir durumdur. Kronik aktif hepatitte HBeAg pozitif ise HBV DNA düzeyi ≥20.000 IU/ml, HBeAg negatif ise ≥ 2.000 IU/ml’dir ve Alt düzeyi genellikle yüksektir. İnaktif taşıyıcılarda ise HBeAg negatif, HBV DNA düzeyi < 2.000 IU/ml ve ALT düzeyi normaldir. Kronik aktif hepatitte HBV DNA düzeyi dalgalanma gösterebileceği, spontan remisyonlar olabileceği için yanlışlıkla taşıyıcı olarak tanı alabilirler bu nedenle, inaktif taşıyıcı tanısı ilk defa konulan olgularda başlangıçta 3 ay ara ile HBV DNA ve ALT düzeyinin takip edilmesinde yarar vardır. Bir yıldan sonra ise yıllık kontrol yapılması yeterlidir.

Kronik hepatit B enfeksiyonunun komplikasyonları nelerdir?

Kronik hepatit B seyri sırasında siroz, karaciğer yetmezliği, hepatosellüler kanser ve ektrahepatik hastalıklar (poliarterteritis nodosa, glomerülonefrit) gelişebilir. Siroz gelişmesi ALT düzeyinden bağımsızdır. Toplumda yapılmış kohort çalışmalarda HBV DNA düzeyi ≥ 2.000 IU/ml ve 40 yaşın üzerindeki kişilerde siroz ve hepatosellüler kanser gelişme riski yüksektir.

HBeAg pozitif olgularda yıllık siroz gelişme oranı yüzde 2-5’dir, bu oran HBeAg ngatif olgualrda daha yüksektir (yüzde 8-10). Siroz gelişiminde sonra yıllık dekompansasyon oranı yüzde 3’dür. Dekompansasyonun en sık göülen bulgusu asittir. Sarılık, varis kanaması ve hepatik ensafalopati görülebilir. Dekompansasyon gelişen olgularda prognoz iyi değildir. 5 yıllık yaşam yaklaşık yüzde 15’dir.

Kronik hepatit ve siroz hastalarında yıllık hepatosellüler kanser gelişme sıklığı yüzde 2’dir. Beş yıllık kümülatif insidans yüzde 15-20’dir.

Hastalıkta ilerlemenin durdurulması veya komplikasyon gelişmemesi için ne yapılmalıdır?

Bahsedilen oranlar izlemi yapılmayan ve tedavi verilmeyen olgular için geçerlidir. Özellikle inaktif hepatit B taşıyıcısı olan kişiler mutlaka hekim kontrolünde olmalıdır. Bu olgularda genellikle 6 ayda bir muayene yapılması, ALT düzeyine bakılması gereklidir. Yine bu olgularda her yıl mutlaka karın ultrasonografisi yapılmalı, alfa fetoprotein düzeyi ölçülmelidir. Olguların düzenli olarak kontrol edilmesi halinde karaciğer hasarına ait bulgular erkenden saptanabilir ve tedavi edilebilir.

Aktif hastalığı olsun veya olmasın tüm HBV tüm HBsAg pozitif olgular içki içmemeli, karaciğer hasarına neden olabilecek ilaçları hekime danışmadan kullanmamalıdır. Eğer Hepatit A’ya karşı bağışık değillerse hepatit A aşısı yapılmalıdır.

Kronik hepatit B’li hangi olgular tedavi edilmelidir?

HBeAg pozitif kronik hepatit B’li olgularda HBV DNA ≥20.000 IU/L ve ALT düzeyi normalin 2 katından yükse ise tedavi adayıdır. Bu olgular 3-6 ay süre ile HBeAg serokonversiyonu açısından izlenir. Eğer HBeAg serokonversiyonu olmaz ise karaciğer biyopsisi yapılarak ve histolojik aktivite indeksi ≥4 ve/veya fibroz ≥2 olan olgularda tedavi verilmelidir. HBV DNA düzeyi yüksek ama ALT düzeyi normal ile 2 kat arasındaki olgular eğer 35-40 yaş üzerinde ise karaciğer biyopsisi yapılması önerilir.

HBeAg negatif olgularda tedavi için sınır değer 2.000 IU/l’dir. ALT düzeyinden bağımsız olarak olarak HBV DNA sınır değerin üzerinde ise karaciğer biyopsisi yapılması önerilir.

Siroz olgularında ALT düzeyi yükselmeyebilir, bu nedenle tedavi başlamak için değerlendirme kriteri olarak alınmaz. Kompanse sirozda HBV DNA ≥ 2.000 IU/L ise tedavi verilmelidir. Dekompanse sirozda ise saptanabilir HBV DNA düzeyi olan tüm olgulara antiviral tedavi verilmelidir. Tüm bu bilgilerin yanı sıra her hasta tedavi açısından ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Tedaviden beklenen nedir?

Tedavinin amacı uzun süreli HBV DNA’nın süpresyonu ve siroz ve hepatosellüler kanser gelişimini önlemektir. HBeAg pozitif hastalarda anti HBe oluşması (serokonversiyon) tedavinin bir diğer hedefidir. Tedavi ile HBsAg’nin kaybı ve anti HBs oluşumu görülebilir ama maalesef oranı düşüktür (< % 6).

Tedavide hangi ilaçlar kullanılmaktadır?

Pegile interferon alfa ve nükleozit/nükleotid analogları (lamivudin, adefovir, entekavir, tenofovir) ülkemizde kronik hepatit B tedavisinde ruhsat almış ilaçlardır. Pegile interferon kronik hepatitte bir yıl süre ile kullanılır. Nükleozit/nükleotid analoglarının tedavi süresi ile ilgili net bir süre tanımlanmamaktadır. Bununla birlikte en az bir yıl süre ile kullanılmaları önerilmektedir. HBeAg pozitif olgularda serokonversiyon geliştikten sonra altı ay daha verilip kesilebilirler. HBeAg negatif olgularda ise süre belirsiz olup, yaşam boyu kullanılmaları önerilmektedir. Antiviral tedavinin kesilmesini takiben virolojik ve klinik relaps görülebilir.

Kullanımda olan çok sayıda ilaç var hangisi ilk seçenek olmalıdır?

Tedavi seçenekleri her hasta için ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Pegile interferon tedavisinin süresinin belirli olması nedeniyle özellikle HBeAg pozitif, ALT düzeyi normalin 2 katından yüksek ve genç hastalarda ilk seçilecek ilaç olmalıdır. Pegile interferonun HBeAg negatif hastalarda etkinliği düşüktür. Ayrıca ALT < 2x ve HBV DNA > 2×10⁷ IU/ml ise pegile interferon tedavisine yanıt oranı düşüktür. HBeAg negatif olgular nükleoz(t)it analogları ile tedavi edilebilir.

Antiviraller içinde hangisi ilk seçenek olmalıdır?

European Association for the Study of Liver (EASL) önerileri 2009 yılında yayımlandı. Ülkemizde ise Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD)’nin Kronik Hepatit B Tanı ve Tedavi Rehberi Kasım 2008’de güncellendi. Bu rehberleri incelediğimizde yüksek direnç sorunu nedeniyle lamivudinin tedavide ilk seçenek olarak kullanılmasının önerilmediğini görüyoruz. AdefovirinHBV DNA düzeyini hızla düşürmemesi ve daha potent bir ilaç olan entekavirin kullanıma girmesi nedeniyle adefovir de ilk seçenek ilaçlar arasında yer almamaktadır. Entekavir ve tenofovir hızlı viral süpresyon yapmaları, naiv hastalarda direnç sorunun düşük olması nedeniyle ilk seçenek ilaçlardır.

İlaçlara karşı direnç gelişebileceğini belirttiniz, bu sık görülen bir durum mudur?

Pegile interferon kullanımında direnç görülmez. Nükleozid/nükleotid analoglarının kullanım süresi uzadıkça etkinliği de artmaktadır. Bununla birlikte, antiviral direnç olasılığı da artış göstermektedir. Lamivudin tedavisi verilen olgularda ilk yılın sonunda olguların yüzde 23’ünde direnç görülürken beşinci yılın sonunda da bu oran yüzde 65’e çıkmaktadır. Adefovire ise direnç gelişimi yavaştır. İlk yılda direnç görülmezken beşinci yılın sonunda genotipik direnç yüzde 29’a ulaşmaktadır. Daha önce lamivudin tedavisi almamış olgularda entekavire direnç gelişimi nadirdir (Beşinci yılda yüzde 1.2). Bununla birlikte Lamivudin dirençli olgularda entekavir kullanımı ile direnç daha hızlı gelişir ve birinci yılın sonunda direnç yüzde 6 iken, beşinci yılın sonunda kümülatif direnç oranı yüzde 51’dir. Tenofovir yeni kullanıma girmiş bir antiviraldir ve 2 yıllık kullanım sonunda direnç gösterilmemiştir.

Antivral direnç geliştiği nasıl anlaşılabilir?

Antiviral verilen ve virolojik yanıt alınan olgularda ALT düzeyi normal olsa bile HBV DNA düzeyinde 10 kat (1 log) artış saptandığında direnç akla gelmelidir. Biyokimyasal kırılma (HBV DNA düzeyinde ≥1 log artış) direnç geliştikten yaklaşık 2 ay sonra ortaya çıkar. Bu nedenle antiviral kullanımı sırasında 3-6 ay ara ile HBV DNA düzeyi takip edilmelidir. HBV DNA düzeyinde ≥1 log artış saptandığında bir ay sonra test tekrarlanarak doğrulanmalıdır. Bu olgularda tedavi uyumu ve kullanılan ilaç dozunda sorun yok ise antiviral direnç mutasyonu araştırılmalıdır.

Direnç gelişmesi halinde tedavide yaklaşım ne olmalıdır?

Antiviral direnç saptanan olgularda çapraz direnç göstermeyen farklı bir nükleoz(t)id analoguna geçilmesi veya mevcut tedaviye eklenmesi önerilmektedir.

Kronik hepatit B tedavisinde bitkisel ilaçlar kullanılabilir mi?

Gelişigüzel kullanılan bitkisel ilaçlar karaciğere zarar verebilir. Hastalıkta alevlenmeye neden olabilir. Bitkisel ilaçlar ile tedavide kullanılan ilaçlar arasında etkileşim veya geçimsizlik olabilir, bu nedenlerle hekime danışmadan bitkisel ilaç kullanılmamalıdır.

Kimler hepatit B açısından taranmalıdır?

Hepatit B taraması özellikle hepatit B virus (HBV) enfeksiyonu açısından risk altındaki kişilerde durumun saptanması ve seronegatif olanların aşılanması için önerilir. Olası HBV enfeksiyonunun kişinin sağlık durumunu bozacağı durumlarda da HBV taraması yapılmalıdır.

Özellikle birden fazla cinsel partneri olanlar, kontrolsüz cinsel ilişkide bulunanlar, damar içi ilaç alışkanlığı olanlar, kronik renal yetmezlikli olgular, kronik hepatit B olgularının ev içi temaslıları ve eşleri ile sağlık çalışanları, HBV enfeksiyonu açısından risk altındadır (Tablo 2). Hepatit B taraması hepatit B virus enfeksiyonu riski taşıyan kişilere yapılmalıdır. Risk grubunda olmayan bireylerde hepatit B taramasının yapılmasına gerek yoktur.

Tablo 2. Hepatit B virus enfeksiyonu risk grupları

Cinsel partnerinde HBsAg pozitifliği olan kişiler

Çok sayıda kişi ile cinsel ilişki kuranlar

Erkek erkeğe cinsel ilişkide bulunanlar

Damar içi ilaç alışkanlığı olanlar

HIV pozitif olgular

Kronik hepatit  B olgularının ev içi temaslıları

Bakım evinde yaşayan ve gelişme geriliği olan olgular ile onlara bakım veren personel

Sağlık çalışanları

Kronik renal yetmezlikli olgular    Hemodiyaliz    Periton diyalizi

Serolojik durumu bilinmeyen hamileler ilk kontrollerinde HBV açısından araştırılmalıdır. Bu şekilde HBsAg pozitif hamileler saptanarak doğum sırasında, bebeğe HBV’ni geçişi açısından etkin önlemler alınabilir.

Kronik karaciğer hastalığı olanlarda, hepatit B bulaşı açısından riskli bir yaralanma olmadığı sürece HBV enfeksiyonu riski yoktur. Bununla birlikte herhangi bir kronik karaciğer hastalığı olan kişide gelişecek olan akut hepatit B enfeksiyonu fulminan hepatit gelişme riskini artırabilir. Özellikle hepatit C ile enfekte kişilerde eklenecek olan akut hepatit B, hastalığın ilerlemesini artırabilir. Bu nedenle kronik karaciğer hastalığı olan kişilerde HBV taranmalı ve seronegatif olanlar aşılanmalıdır.

İnaktif hepatit B taşıyıcısı olgularda malignite tedavisi amacıyla yapılacak olan kemoterapi, immunsüpresif tedavi hepatit B’de alevlenmeye neden olabilir. Bu olgularda HBV enfeksiyonu olup olmadığı test edilmelidir.

Kan, plazma sperm, organ ve doku vericileri HBV olup olmadığı yönünden test edilmelidir. Transplant hastalarında yoğun immunosüpresif tedavi hepatit B’de alevlenmeye neden olabilir, bu nedenle transplantasyon yapılacak olguların hepatit B serolojisi bilinmelidir.

İmmünsüpresif tedavi sırasında inaktif hepatit B olgularında reaktivasyon riski olduğuna göre bu olgularda nasıl bir yaklaşım öneriyorsunuz?

İmmünsüpresif veya sitostatik kemoterapi tüm hastalarda tedavi öncesinde HBsAg pozitifliği araştırılmalıdır. Eğer HbsAg poztif saptanırsa HBV DNA ve ALT düzeylerine bakılarak, inaktif ve kronik aktif hepatit ayrımı yapılmalıdır. Sonucuna göre eğer kronik hepatit düşünülüyor ise tedavi açısından değerlendirilmelidir. İnaktif taşıyıcılarda ise antiviral profilaksi kemoterapiden en az 1 hafta önce başlanmalı e immünsüpresif tedavi bitiminden sonra en az 6-12 ay devam edilmelidir. Profilaksi süresi bir yıldan uzun olömayacak ise lamivudin tercih edilebilir, dah uzun süreli profilkasi yapılması gerken olgularda entekavir veya tenofovir verilir.

Hepatit B’ye karşı kimler aşılanmalıdır?

Hepatit B’ye karşı biraz önce bahsettiğim risk grubundaki tüm kişiler aşılanmalıdır. Ayrıca hastalıktan korunmak isteyen kişiler de hepatit B aşısı yaptırabilir. Ülkemizde 1998 yılından bu yana yenidoğan tüm bebeklere ücretsiz olarak hepatit B aşısı yapılmaktadır.

Kronik hepatit B olgularında hepatit B aşısı yapılabilir mi?

Bu konuyu iki açıdan ele alabiliriz. Birincisi kronik hepatit B olgularına durumları bilinmeksizin aşı yapılması, istenmeyen bir etkiye neden olmaz.  İkinci durum aşının bu olgularda tedavi edici olarak kullanılıp kullanılmayacağıdır. Bu konuda yapılan çalışmaların bir kısmında sınırlı bir etki görülse de rutin olarak kullanımı için öneri yoktur.

HBsAg taşıyan kişilerin evlenmesinde sakınca var mıdır?

Hepatit B taşıyıcılığı evliliği belirleyici resmi muamele olan nikâh işlemine engel değildir. Evlenecek kişilerin birbirlerine ait sağlık sorunlarını özellikle evliliğin bir parçası olan ve cinsel ilişki ile bulaşabilen sağlık sorunlarını bilmeye hakkı vardır. Kişilerden birinde hepatit B taşıyıcılığı var ise evleneceği kişiye hepatit B aşısı yapılarak hepatit B’den korunmak mümkün olabilir. Hepatit B aşısı ile antikor oluşana kadar geçecek sürede erkek prezervatif kullanarak cinsel ilişkide bulunulabilir.

Yayınladığınız hepatit bilgilendirme sitesi hakkında bilgi verebilir misiniz?

İzlemini ve tedavisini yaptığımız kronik hepatit hastalarının çoğunluğunun hastalıkları hakkında bilgilenebilmek için internete başvurduklarını gördük. En sık yakınmaları sordukları sorulara yanıt alamamaları ve internette birbiri ile çelişen bilgiler olduğu şeklindeydi. Bu konuyla ilgilenenlerin aradıkları bilgilere kolayca ulaşabilmeleri için Kasım 2007’de www.hepatitmiyim.com  sitesini kullanıma açtık. Bu adreste halka ve hastalara yönelik viral hepatitler ilgili bilgiler, sarılık için risk faktörleri, tedavi, korunma, aşılar gibi konulara yer verilmiştir. Ülkemizde alanında uzman olan öğretim üyelerinin danışmanlığında hazırlanan site de sık sorulan sorular, ayın konuşu, son eklenen sorular gibi bölümler ile sarılıklar hakkında merak edilen konular hakkında detaylı bilgi edinilebilmektedir.

Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı’nda  görev yapmakta olan Hakan Leblebicioğlu 1994 yılında doçent, 2000 yılında ise profesör olmuştur. Türkiye Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık Derneği (EKMUD), Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD), American Society for Microbiology (ASM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) ve World Association of Medical Editors (WAME) dernekleri üyesidir. “Clinical and Laboratory Standards Institute” Kuruluşunda “Diagnostic Microbiology for Limited Resource Laboratories” komitesinde danışman olarak görev yapmaktadır. Tıpta Uzmanlık Kurulu (TUK) ve TÜBİTAK Sağlık Bilimleri Araştırma Grubu (SBAG) Yürütme Kurulu üyesidir. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials Dergisi Editörü ve Flora Dergisi yardımcı editörüdür. Leblebicioğlu’nun ulusal dergilerde yayınlanmış 75 makalesi, uluslararası dergilerde basılmış 66 yayını, 6 kitap editörlüğü ve 20 kitap bölümü mevcuttur. Yayınlarına Science Citation Index (SCI) kapsamındaki dergilerde 393 atıf yapılmıştır. Başlıca ilgi alanları, hastane infeksiyonları, viral hepatitler ve leptospirozdur. İyi derecede ingilizce bilen Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu, evli ve iki çocuk sahibidir.