Kronik viral hepatitler sadece bir hastalık olarak değil, sosyal ve ekonomik yönleri ile de ele alınması gereken bir ülke sorunudur. B ve C hepatiti birlikte değerlendirildiğinde, dünyada 500 milyondan fazla insanı doğrudan, bunun birkaç katını da dolaylı olarak ilgilendiren boyutu ile günümüzün en önemli sağlık problemlerinden birisini oluşturmaktadır. Bir ülkede viral hepatit sorununun boyutu, niteliği, hepatitlerin sıklığı, risk gruplarının sosyoekonomik özellikleri, sağlık harcamalarının finansmanı temelinde biçimlenmekte ve bir ölçüde o ülkeye özgün bir sorun olarak karşımıza gelmektedir.
Ülkemizdeki HBsAg(+)’lik oranının bu konuda yapılmış çok sayıdaki araştırma ve yayına rağmen sağlıklı bir şekilde belirlenebilmiş olduğu kuşkuludur. Bu oranın yaklaşık olarak % 5 civarında olduğunu ifade ederek 3.5 milyon kişide kronik HBV (Hepatit B Virüsü) enfeksiyonu bulunduğu sonucuna varabiliriz (1,2). Uygulanmaya başlanmış olan hepatit B aşılama programının zaman içerisinde bu hastalığı azaltacağı beklenilebilir, ancak bunun gerçekleşmesi uzun bir süre alacak ve önümüzdeki 15–20 yıl boyunca halen enfekte olan hastaların yaşayacağı sorunlar ağırlığını korumaya devam edecektir. Yaygın hepatit B aşılama programlarının ilk ve en başarılı örneklerinden birisini oluşturan Taiwan aşılama programı 1984 yılında HBsAg (+) annelerden doğan çocukların, 1986’da tüm yeni doğanların, 1988-1990 tarihleri arasında ilköğrenim çağındaki çocukların programa katılması ile genişletilmiştir (3). Bu uygulama neticesinde çocukluk çağı HBsAg pozitifliği 1980’lerde % 10’un üzerindeyken, 1990’ların ikinci yarısından itibaren % 1-2 düzeyine indirilebilmiştir (Şekil 1), bu oran başlangıçta düşünülenin biraz üzerinde olsa bile sağlanan başarı dikkat çekicidir (3-5).
Uygulama benzerliği nedeniyle bu program için öngörülen ve gerçekleşen koruma başarısı Türkiye için de geleceğe dönük tahminlerde örnek alınabilir. Ulusal aşılama programımızın 10. yılına ulaştığımızı dikkate alırsak bu konuda sağlanan gelişmeleri ortaya koymak ve amaca ne ölçüde ulaşıldığını saptamak önem taşımaktadır.
Günümüz için geçerli kabul ettiğimiz % 5 HBsAg pozitiflik oranı ve bunun karşılığı olan 3.500.000 HBsAg (+) olgunun büyük bir kısmını inaktif taşıyıcılar oluşturmaktadır. Bu konuda araştırmaya dayalı bir veri bulunmamakla birlikte yapılan tahmini değerlendirmeler HBsAg pozitif bulunanların % 10-30’unun kronik hepatit B, % 70-90’ının ise inaktif taşıyıcılardan oluştuğunu ifade etmektedir (6). Bu oranlar içerisinde ülkemizde yaklaşık olarak 700.000 kronik B hepatiti olgusunun bulunduğunu varsayabiliriz. Bu hastaların tümünün klinik takip gerektirdiği ve en az 2/3’ ünün (~ 500.000) zaman içerisinde tedavi adayı olacağı varsayımı hepatit B için gerekecek sağlık harcamalarını belirlemek için yapılacak tahminlere temel oluşturabilir. Ülkemizdeki hepatit C sıklığını genelde % 0.5 – 1.8 arasında ifade dilmektedir (1). Sağlıklı bir epidemiyolojik verinin bulunmadığı bu alanda kişisel görüşüm, % 0.5 gibi bir rakamın temel alınabileceğidir ki, bu da 350.000 hepatit C’li hasta anlamına gelmektedir. Sağlık giderlerinin hesaplanmasında bu hastaların da 2/3’ünün (~ 250.000) tedaviye aday olarak hesaba dahil etmemiz gerekmektedir.
Şubat 2008 için geçerli olan ilaç fiyatları dikkate alındığında, viral hepatit tedavisi için kullanılan ilaçların 48 haftalık maliyeti ve bunun kişi başına sağlık harcamasına oranı Tablo-1 de özetlenmiştir.
(Tablo-1)
İlaç / Maliyet (YTL) Türkiye SHO ABD* SHO
Entekavir 0,5 mg 9323 X 28,7 10432 X 1.7
Adefovir Dipivoksil 9908 X 30,5 7967 X 1.3
Lamivudin 1565 X 4,8 2978 X 0.5
Peginterferon Alfa 2a 20236 X 62,3 22104 X 3.6
Ribavirin 9639 X 19,7 13020 X 2,1
Tablo-1: Hepatit tedavisinde maliyet (SHO: Kişi başına sağlık harcamasına oranı)
• ABD Doları, 2006 fiyatları ile.
• Kaynak: http://www.hepb.org/pdf/HBV_Drug_Comparison_Costs.pdf)
Akılcı bir uygulama ile ülkemizdeki ilaç fiyatlarının dünya ölçeğinde olduğundan daha düşük bir düzeyde tutulabildiği bir gerçektir. Bununla birlikte sağlığa ayrılabilen kaynaklarımız dikkate alındığında ilaç giderlerinin sağlık harcamaları içerisindeki boyutu önemini korumaya devam etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün 2007 yılı verileri dikkate alınarak yapılan karşılaştırmada, kronik hepatit B hastasının bir yıllık tedavi maliyeti ülkemizdeki bir yıllık sağlık harcamasının 5 – 62 katı arasında değişen bir harcamayı gerektirirken; bu oran ABD’de 0.5 – 3.6 kat arasındadır. Benzer şekilde hepatit C’li bir hastanın yıllık tedavi maliyeti Türkiye’de kişi başına yıllık sağlık harcamasının 100 katına yakın, ABD’de ise 5.6 katı civarında bir sağlık gideri ile karşılanabilmektedir.
Hepatit C tedavisi büyük ölçüde belirli standartlara kavuşmuş bulunmaktadır. Hepatit B’de ise durum daha belirsizidir. Mevcut tedavi alternatifleri çok farklı maliyetler taşıyor görünse de buradaki sağlık giderlerinin tek başına ilacın yılık maliyeti üzerinden karşılaştırılması doğru bir yaklaşım olmayacaktır. Her bir ilacın kullanım endikasyonları, öngörülen tedavi süresi, beklenen yanıt oranı, direnç gelişmesi veya yanıtsızlık durumunda oluşabilecek sorunlar bakımından ayrı ayrı değerlendirilmesi zorunluluktur.
Hepatit C tedavisinde virüsün genotipine göre değişen bir tedavi şeması içerisinde, genotip 1 olgularda % 45’e yakın; genotip 2 ve 3 HCV enfeksiyonlarında ise % 70-80 civarında bir kalıcı yanıt beklenmektedir. Tedavi süresi ve ribavirin dozunun farklılığına bağlı olarak hasta başına tedavi maliyeti (ilaç gideri) sırasıyla 29.876 YTL ve 13.332 YTL olmaktadır. Tedavi amacının kalıcı virolojik yanıt olduğu dikkate alınırsa beklenen yanıt oranları ile bir hastadaki kalıcı yanıtın elde edebilmenin maliyeti genotip 1 olgularda 66. 390 YTL, genotip 2 ve 3 HCV enfeksiyonlarında ise 17.774 YTL civarında gerçekleşmektedir. Hastanın özelliklerine göre bu harcamaların % 5 – 10 arasında değişen bir ilaç dışı sağlık harcamasını da dikkate almamız gerekmektedir. Ülkemizdeki hastaların büyük bir kısmının (> %85) genotip 1 enfeksiyonlardan oluştuğu düşünülürse ortaya çıkacak harcama rakamlarının ne ölçüde büyük olacağı kolayca tahmin edilebilir (7). Bütün bu harcamalara rağmen olguların yarısında hastalığın varlığını sürdürmeye devam edecek olması ise sorunun diğer cephesini oluşturmaktadır.
Son yıllarda ortaya çıkan bazı veriler, hepatit C tedavisinde daha ekonomik bir yaklaşımın mümkün olabileceği ümidini vermektedir. Başlangıç viral yükü düşük olup hızlı virolojik yanıt gösteren genotip 1 HCV enfeksiyonlarının 24 haftalık tedavisi ile alınan neticelerinin 48 haftalık tedaviye benzer olduğunun gösterilmesi, gelecekte böyle bir yaklaşımı mümkün kılarak ilaç giderlerinde belirli bir azalmayı getirebilir (8). Diğer taraftan başka bazı çalışmalarla desteklenen 12. haftada erken virolojik yanıt vermekle birlikte HCV RNA’nın pozitif kaldığı hastalarda tedavi süresinin 72 haftaya uzatılması yönündeki eğilimler baskın olursa önümüzdeki yıllarda hepatit C’nin sağlık giderlerinin daha da artması kaçınılmaz olacaktır. Her iki konuda da hangi yaklaşımın daha doğru olduğunu şüphesiz ki bu konuda yapılan klinik araştırmalar belirleyecektir (9,10). Ancak bu konularda karar verdirici düzeydeki klinik çalışmaların hemen daima ilaç sanayinin sponsorluğu altında yürütülüyor olduğunu da unutmamak gerekir. Önümüzdeki yıllarda tedavi alanına girmesi beklenen yeni ilaçlar (proteaz inhibitörleri ve diğerleri) ile tedavi giderlerine yeni ve büyük yükler ekleneceğine hazırlıklı olmak gerekir. Hepatit C tedavisinin 20 yıla yaklaşan geçmişine baktığımızda yeni tedavi protokollerinin her zaman öncekilerinden daha yüksek bir maliyet gerektirdiğini görmek mümkündür.
Bu eğilim muhtemelen bundan sonraki dönemde de devam edecektir. Bu tür yeni ilaçların kullanıma dahil edilmesi bir yandan yeni olgularda hasta başına gereken harcamayı artıracak, bir yandan da günümüzdeki standart tedavi ile yanıt alınamamış hastaların yeni protokollerle tedavisi için hastadan veya hekimlerden kaynaklanan taleplere neden olacaktır.
Hepatit B için maliyet etkin bir tedavi yaklaşımının ortaya konulması daha zor ancak çok daha önemli bir konudur. Daha öncede değinildiği gibi konuyu sadece belirli bir kullanım süresi ile sınırlı olan ilaç giderleri ile değerlendirmek mümkün değildir. Hepatit B için geçerli tedavi alternatifleri içerisinde sadece interferonlar için tedavi süresinin önceden belirlenmesi mümkündür. Diğer ilaçlarda bu süre HBeAg (+) kronik B hepatitlerde HBeAg serokonversiyonundan sonra 6 – 12 ay olarak kısmen belirli, ülkemizdeki olguların çoğunluğunu oluşturan HBeAg(-) hepatitler için ise belirsiz ve muhtemelen süresizdir (11). Bu belirsizliğin yaratacağı sorunun boyutunu anlamamız için bir yıllık hepatit B tedavisinin gerektirdiği ilaç giderleri ile birlikte muhtemel yanıt oranlarını da göz önünde tutmak gerekir.
İnterferon için tedavi süresinin belirli olması başlangıçta çok önemli bir avantaj gibi görünse de temel sorun 48 hafta sonunda yanıt alınmamış olan hastaların ne olacağı sorusudur. Bu hastalar tedavi endikasyonu taşıyorlarsa kaçınılmaz olarak diğer alternatiflerden birisi ile tedaviye devam edilecektir. Tedavi başlanılan HBeAg negatif hastalarda ise interferon tedavisi 48 haftada sonlandırılacak ancak bunların çok azında kalıcı yanıt alınmış olacaktır (HBV DNA kaybı % 63, yanıtın kalıcılığı % 20). Neticede hastaların büyük bir kısmı tedavi süresini önceden bilemeyeceğimiz ve günümüzde geçerli genel yaklaşım içerisinde HBsAg negatifleşene kadar oral antiviral tedavi almak zorunluluğu ile karşı karşıya kalacaktır. (Tablo 2)
Tablo 2: Kronik B Hepatitinde yanıt oranları (10)
HBeAg (+) Kronik B hepatitinde 48 hafta tedavi/HBeAg serokonversiyonu
(%) İnterferon Lamivudine Adefovir Entacavir
HBeAg serononversiyonu 30 19 12 22
Yanıtın kalıcılığı 80-90 50-80 90 70
HBeAg (–) Kronik B hepatitinde 48 hafta tedavi / HBV DNA Negatifliği
HBV DNA kaybı 60 65 50 90
Yanıtın kalıcılığı 20 < 10 5 ?
Nukleos(t)id analogları ile tedavi başlanılan HBeAg (+) hastalarda en iyi ihtimalle 2. yılın sonunda hastaların % 20’sinde tedavi sonlandırılabilecek, diğerlerinde ise aynı tedaviye devam edilmesi, başka bir ilaca geçilmesi veya kombine tedaviler gündeme gelecektir. İkinci yılın sonundaki toplam ilaç gideri dikkate alınırsa Lamivudine dışındaki bir ilacı kullanan hasta grubunda kalıcı yanıt alınmasının maliyeti hasta başına 93.230 YTL’na ulaşmış olacaktır. Tedavi süresi uzadıkça yapılacak değerlendirmelerde maliyetin çok daha yüksek rakamlarda gerçekleştiği görülecektir.
Aynı ilaç grubunun HBeAg(-) hastalardaki kullanımında tedavi süresinin belirli olmaması, bir gider modellemesi yapmayı güçleştirmektedir. İyimser bir tahminle 2. yılın sonundan itibaren her yıl hastaların % 10’unda yanıt görüldüğü ve tedavinin sonlandırıldığını varsayımı ile 100 hastalık bir tedavi grubunda, 10 yıl içerisinde ortaya çıkacak ilaç gideri Tablo-3’te görülmektedir (Tablo-3). Bu modelleme ile HBeAg (-) kronik B hepatitinde bir hastada elde edilecek yanıtın maliyeti 116.550 YTL olacaktır. Antivirallerin kullanımı ile yaşanılması kaçınılmaz olan direnç gelişimi ve bunun getireceği ek maliyetler bu tahmini giderleri çok daha yüksek rakamlara taşıyabilecektir. Daha da önemlisi nüks eden olguların tedavisinin getireceği maliyet bu modellemenin içerisinde yer almamaktadır. Bunlarda hesaba katılacak olursa ortaya çıkacak ilaç maliyeti çok daha yüksek rakamlara ulaşacaktır.
Tablo- 3: HBeAg (-) olgularda tedavi maliyeti için kuramsal model
Yıl Tedavi alan hasta Yanıtlı hasta Tedavi gideri* Bir yıl için toplam tedavi gideri
1 100 0 9323 932300
2 100 0 9323 932300
3 90 10 9323 839070
4 81 19 9323 755163
5 73 27 9323 679647
6 66 34 9323 611682
7 59 41 9323 550514
8 53 47 9323 495462
9 48 52 9323 445916
10 43 57 9323 4013245
Toplam 43 57 6 643 379
* Sabit fiyatla bir hasta için senelik ilaç harcaması
Buraya kadar anlatmaya çalıştığım viral hepatit tedavisinin görüldüğünden, daha doğrusu gösterilmek istenilenden çok daha yüksek maliyetli bir sorun olduğudur. Viral hepatitlerin ülkemizdeki yaygınlığı ve sağlığa ayırabileceğimiz kaynakların kısıtlılığı karşısında akılcı bazı yaklaşımları geliştirmek ve uygulamak zorundayız. Kolaya kaçan bir yaklaşım “sağlığa ayrılan kaynaklar artırılmalıdır” görüşünü dile getirmek olabilir. Elbette bu da yapılmalıdır, ancak bilmemiz gereken bunun getireceği olanakların da sınırlı kalacağıdır. Dünya Sağlık Örgütü’nün istatistiklerindeki bilgileri temel aldığımızda, Türkiye’de sağlık harcamalarına ayrılan pay gayri safi yurtiçi hasılanın % 7,7’si kadardır. Bu oran Yunanistan’da % 7,9, İngiltere’de ise % 8,1’dir. Sorun bu oranın düşüklüğünden çok, bunun karşılığında ortaya çıkan rakamın küçüklüğüdür. Aynı istatistiklere göre ortalama dolar kuru üzerinden kişi başına yıllık sağlık harcaması ülkemizde 324 Dolar, Yunanistan’da 1.879 Dolar, İngiltere’de ise 2.889 Dolar’dır. Anlaşılması gereken sağlığa ayrılan payın değil, sağlığa ayrılan payın reel karşılığının dünya ölçeğinde küçük kaldığıdır.
Bu gerçekler karşısında görünen tek çözüm, ülkemiz kaynaklarının daha verimli ve akılıcı bir şekilde kullanılması olmaktadır. Verimli bir kullanımdan kasıt hastaların çağdaş tedavi olanaklarından yoksun bırakacak gereksiz kısıtlamaların getirilmesi değil, mevcut bilimsel verilerin gösterdiği doğrular ile uyumlu en akılcı tedavi yaklaşımlarının ortaya konulması zorunluluğudur. Bunu basitçe bir maliyet etkinlik analizi olarak da anlamamak gerekir. Bilinmelidir ki, maliyet etkinlik analizleri çoğu defa neyi kanıtlamak istiyor ise ona göre biçimlendirilir ve kolaylıkla istenildiği şekilde yönlendirilebilir. Burada en azından maliyet etkinlik analizlerinin yapılmasında esas alınan harcama ölçülerinin ulusal verilere göre düzenlenmiş olmasına özen göstermek gereklidir.
Hepatit tedavisinin geleceğini planlarken henüz hastaların küçük bir kısmının tedavi almakta olduğu unutulmalıdır. Bunun nedenleri bu yazının kapsamı dışında kalmaktadır, ancak görevimiz tedavisi gereken tüm hastaları bu olanaklardan yaralandırmak olduğuna göre konunun mali boyutunu hesaplarken bu günkü giderleri değil gelecekte ortaya çıkacak sağlık harcamalarının dikkate alınması zorunludur.
Yapılması gerekenlerin başında bir ulusal viral hepatit programının hazırlanması ve yürütülmesi gelmektedir. Bu sorun sadece ilaç sanayinin yönlendirmeleri veya bu alanda faaliyet gösteren derneklerin uğraş konusu olarak kalmamalıdır.
Kaynaklar
1. Mıstık R.: Türkiye’de Viral Hepatit Epidemiyolojidi ve yayınların İrdelenmesi. Viral Hepatit 2007: 10-50, Viral Hepatitle Savaşım Derneği.
2. Kronik B Hepatiti: Tanı, Yaklaşım, Tedavi, Takip Kılavuzu. 2007: 2-5. Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği.
3. Chien Y-C., Jan C-F., Kuo H-S., Chen C-J.: Nationwide Hepatitis B Vaccination Program in Taiwan: Effectiveness in the Nationwide Hepatitis B Vaccination Program in Taiwan: Effectiveness in the 20 Years After It Was Launched Epidemiol Rev 2006;28: 126–135.
4. Chang MH., Chen CJ., Lai MS., Hsu HM., Wu TC., Kong MS., Liang DC., Shau WY., Chen DS.: Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336: 1855-9.
5. Chen HL., Chang MH., Hsu HY., et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in children: Ten years of mass vaccination in Taiwan. JAMA 1996;276: 906-8.
6. Mert A.: İnaktih HBsAg taşıyıcılığı. Viral Hepatit 2007. Tabak F, Balık İ, Tekeli E (ed) Viral Hepatitle Savaşım Derneği 2007, İstanbul. 148 – 159.
7. Yalçın K., Değertekin H., Akkız H.: HCV genotypes in HCV related chronic hepatitis in Southeast Anatolia. The Turkish Journal of Gastroenterology. 1999; 10(3): 249 – 252.
8. Jensen DM., Morgan TR., Marcellin P., Pockros PJ., Reddy KR., Hadziyannis SJ., et al: Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology. 2006;43(5): 954 – 60.
9. Nakamura J., Toyabe SI., Aoyagi Y., Akazawa K.: Economic impact of extended treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin for slow hepatitis C virologic responders. J Viral Hepat. 2008;15(4): 293 – 9.
10. Pearlman BL., Ehleben C., Saifee S.: Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis c genotype 1-infected slow responders. Hepatology. 2007;46(6): 1671-4.
11. Lok ASF., McMahon BJ.: Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;45(2): 507 – 538.
* Makalenin orijinali SD Dergi Mart-Nisan-Mayıs 2008 tarihli 6. sayıdan alıntılanmıştır.
