Beslenme ve bağırsak bakterileri arasındaki yakın ilişkilerin bulunması sadece hastalıkların nedenleri değil aynı zamanda tedavileri üzerine de bakışımızı değiştirmiştir. İnsan vücudu, hem kendi hem de mikrobiyal hücrelerden oluşan bir hücreler topluluğudur. Bu hücrelerin yaklaşık %10’u insana ait hücrelerden, %90’ı çeşitli mikrobiyal hücrelerden oluşur (1). İnsanlarda bulunan mikroorganizmaların tamamına mikrobiyota, mikroorganizmaların genomuna mikrobiyom adı verilmektedir. İnsandaki gen sayısı 35 bin, bakteriyel genom sayısı ise iki milyondan fazladır. Bakterilerin toplam kitlesi yaklaşık 1,5-2 kg’dır.
İnsanın beslenme gereksinimlerini daha iyi anlamak ve besinlerin üretimi, tüketimi ve dağıtımı için mikrobiyom kaynaklı hedeflerin belirlenmesi gayesi ile 2007 yılında insan mikrobiyom projesi (HMP) başlatılmıştır. Bu çalışmalar sonucunda insanda 10 binden fazla bakteri ve mantar türü, üç bini aşkın virüs türü saptanmıştır.
Başta karbonhidrat olmak üzere, protein ve yağ gibi besin ürünlerinin bağırsaktaki bakteriler tarafından fermentasyonu vücut için yararlı veya zararlı maddelerin oluşumuna yani bir anlamda sağlıklı veya hastalıklı bir duruma sahip olmamıza yol açar. Buradaki yarar ve zarar durumu alınan besinin cinsine ve bakterinin faydalı veya zararlı bakteri türü olmasına göre değişir.
Sağlıklı insanlarlarda bağırsak florası belirli bir oranda faydalı ve zararlı bakterileri içerir. Faydalı/zararlı bakteri oranı azaldığında yani zararlı bakteriler arttığında veya yararlı bakteriler azaldığında mikrobiyal disbiyozis adını verdiğimiz patolojik bir süreç başlar. Faydalı bakteriler vitamin, kısa zincirli serbest yağ asidi (KZYA), konjuge linoleik asit (CLA) üretimleri gibi çok sayıda biyolojik ve kimyasal süreçlerde rol alırlar. Faydalı/zararlı bakteri oranının bozulduğu mikrobiyal disbiyozisde durumu ise alerji, enflamatuar bağırsak hastalığı, kanser, lupus, astım, multipl skleroz, Alzheimer gibi nörolojik hastalıklar, çölyak, pskiatrik hastalıklar, obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar gibi birçok hastalık ile ilişkili bulunmuştur.
Bağırsak mikrobiyatasında tıpkı parmak izinde olduğu gibi her insanın kendine özgü içeriği ve dağılımı mevcuttur. Mikrobiyota, kişiye özgü genetik, coğrafi köken, yaşam tarzı, doğum şekli, beslenme, yaş, antibiyotik ve geçirdiği hastalıklar gibi kişinin yaşamı boyunca değişen endojen ve ekzojen faktörlere bağlı olarak değişir. Örneğin bebeklikten başlayarak yaşlılığa doğru Furmicutes bakterisi artarken, bacteriodetes ise azalır. Yine antibiyotik kullanımı türüne ve kullanıldığı yaşa bağlı olarak geçici ya da kalıcı mikrobiyal disbiyozise neden olur (2).
Şekil 1: Mikrobiyatayı etkileyen etmenler (2)
Mikrobiyota Makrobesin İlişkisi
Bağırsaktaki bakteri florası için en önemli enerji kaynağı diyet ile alınan karbonhidratlardır. Besin olarak alınan ve sindirilemeyen polisakkarit dediğimiz liflerden fermantasyon yolu ile asetat, propionat ve butirat gibi kısa zincirli yağ asidleri (KZYA) oluşmaktadır. Bu asitler bağırsak hareketlerini azaltan ve iştahı baskılayan, kan şekerini düşüren ve de yağlanmayı azaltan peptid YY, GLP-1 gibi hormonların artmasına yol açmaktadır (3).
Afrika kırsalındaki (Burkino Faso) ve Avrupalı (İtalya) çocukların kıyaslandığı bir çalışmada diyetin mikrobiyataya etkisinin araştırıldığı bir çalışmada Afrikalı çocukların bitkisel kaynaklı yüksek posalı diyeti sağlıklı mikrobiyatayı korumada etkili olduğu ve mikrobiyatasında Avrupalı çocuklara oranla bitkisel posa polisakkaritlerini parçalayan enzimlerden zengin Bacteroidetes bakterisi oranının arttığı, Firmicutes bakterisinin azaldığı gösterilmiştir (4).
Konjuge linoleik asit (CLA), geviş getiren hayvanların rumenlerinde yemdeki doymamış yağ asidinin biyohidrojenasyonu sonucu üretilmekte olup antitümör, antiobez, antiaterojenik, antidiyabetik etkileri olduğu gözlenmiştir (6).
Proteinlerin bakteriler tarafından fermentasyon sonucu toksik metabolitler oluşur. Diyette bulunan kolin ve fosfotidilkolinin bakteriler tarafından metabolize olması sonucu oluşan trimetilamin (TMA), karaciğerde trimetilamin-N-oksit (TMAO)’e dönüştürülür. Plazma TMAO seviyeleri arttıkça majör kardiyovasküler olay riskinin arttığı ve protein ağırlıklı beslenmenin bu etkiyle aterosklerozu artırdığı öne sürülmüştür (7). Ayrıca bol proteinli beslenme sonucu aterosklerozdan başka kolorektal kanser, inflamatuvar bağırsak hastalığının da oluştuğu ileri sürülmektedir (8).
Mikrobiyota Metabolik Hastalıklar
- Mikrobiyota Obezite İlişkisi
Diyetin bağırsaktaki mikrop çeşitliliği ve aktivitesi üzerine çok kuvvetli bir etkisi olduğu bilinmektedir. Gram negatif bakterilerin çoğu patojendir. Bu patojenite gram-negatif hücre duvarındaki endotoksin özellikteki lipopolisakkarit (LPS) içeriğinden kaynaklanmaktadır. Yapılan bazı çalışmalara sağlıklı insanların kanında ölçülebilir düzeylerde LPS olması, LPS’nın devamlı düşük oranda bağırsaktan emildiğini göstermektedir (9). Obez ve tip 2 diyabetiklerde yüksek yağlı beslenmede mukozal bütünlük bozulduğundan bağırsak permeabilitesi artar, plazmadaki LPS düzeyinde artışı ile subklinik inflamasyon oluşur.
Şişmanlarda yaşlılık ve kolorektal kansere benzer şekilde genelde Firmicutes oranının arttığı, bacteroidetes oranın azaldığı gözlenmiştir (10). Ayrıca non-alkolik steatohepatit (NASH) etyolojisinde olduğu gibi endojen alkol üretiminin arttığı ve bakteriyel çeşitliliğin azaldığı gözlenmiştir (11). Düzenli egzersiz yapan sporcularda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anti-obezite bakterisi olan A.muciniphila yoğunluğunun daha fazla olduğu gözlenmiştir (12).
2. Mikrobiyota ve Diyabet İlişkisi
Tip 2 diyabetiklerin üzerine yapılan çalışmalar sonucunda butirat üreten Clostridiales bakterilerde azalma, proteobakterilerde, lactobacillus gasseri, streptococcus mutans ve clostridiale bakterilerde artış saptanmıştır.
3. Mikrobiyota ve Ateroskleroz
Bakteri ve bakteri ürünleri kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkilendilmiş ve aterosklerotik plaklarda bakteri DNA’sı ve hücreleri saptanmıştır.
Kolin, fosfotidilkolin ve de kırmızı ette yoğun bulunan L-karnitin mikrobiyota metabolizması sonucu karaciğerde oluşan TMAO’nun majör kardiyovasküler hastalık riskini artırdığının saptanması mikrobiyata-ateroskleroz ilişkisi açısından devrim niteliğindedir (7).
4. Mikrobiyota ve Hiperlipidemi
Yapılan birçok hayvan ve insan çalışması sonucunda mikrobiyata komposizyonu ve hiperlipidemi arasında kuvvetli bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotası diyet ve çevresel faktörlerin etkisiyle vücuttaki yağ birikimi ve metabolizmasını etkiler.
Probiyotikler ve Kullanımı
Probiyotikler, yeterli miktarda tüketildiklerinde insan sağlığı ve fizyolojisi üzerine olumlu etki yapan yararlı canlı mikroorganizmalardır. Fermente süt ürünleri (ev yapımı yoğurt, peynir, kefir), ekşi mayalı ekmek, sirke, şarap, sirke, turşu, boza, tarhana, lahana turşusu, pastörize edilmemiş zeytin, tarhana, hardaliye başlıca probiyotik besinlerdir. Başlıca probiyotik ajanlar ise Lactobacillus, Bifidobacterium, Pediococcus, Bacillus, Streptococcus, Bacteriodes türleri ve ayrıca küfler ve mayalar olarak sıralanabilir. Probiyotik ajanların tip 2 diyabetiklerde etkilerinin araştırıldığı on iki randomize kontrollü çalışmanın meta analizinde tedavi sonucu kan şekeri ve yağlarında düzelme olduğu gösterilmiştir (13). A.muciniphila, musin degrade eden bir gram negatif bakteri olup obezite ve tip 2 diyabette konsantrasyonu ters ilişkilidir. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda A. Muciniphila verilmesi ile ağırlık kaybının arttığı, hiperglisemi gibi metabolik parametreler ve yağ dokusu enflamasyonunun düzeldiği gözlenmiştir. Bu metabolik etkilerinin yanında metformin gibi antidiyabetik ilaç alımında A. Muciniphila konsantrasyonunu artırdığı saptanmıştır (14).
Probiyotiklerin kan basıncı üzerindeki etkileri incelendiğinde peynir, yoğurt, fermente süt, soya sütü gibi probiyotik besinler ACE inhibisyonu aktivitesine sahiptir (15). Fermente süt ile yapılan 14 randomize plasebo-kontrollü klinik çalışmanın metaanalizinde kan basıncında azalma gösterilmiştir (16). Probiyotik hiperlipidemi ilişkisine baktığımızda bir meta analiz çalışmasında takip edilen 485 hastada probiyotikten zengin beslenme sonucunda total kolesterol ve LDL kolesterol seviyesinde anlamlı azalma olduğu gözlenmiştir (17).
Prebiyotikler ve Kullanımı
Bağırsaktaki bazı tür mikroorganizmaların çoğalmasını sağlayan ya da uyaran sindirilemeyen besin bileşenleridir.
Fruktooligosakkarit ve galaktooligosakkarit alımının faydalı bakteriler olan Bifidobacterium ve Lactobacillus suşlarının oranını artırdığı gösterilmiştir (18). Bu durum da GLP-1 artışı, azalmış gıda alımı, azalmış karaciğer yağlanması ve azalmış yağ kitlesi ile ilişkili bulunmuştur (19). Obez ve fazla kilolu hastalarda on iki haftalık oligofruktoz tedavisi sonunda hastalarda kilo kaybı, kalori alımında azalma ve glukoz toleransında artma gözlenmiş, bu değişiklikler postprandial ghrelin azalması ve peptit YY’nin artmasına bağlanmıştır (20). Yine yapılan başka bir çalışmada prepiyotik olarak verilen oligofruktozun tüketimi glukoz toleransı ve metabolik parametrelere üzerine olumlu etkileri olan A.muciniphila konsantrasyonunu artırdığı gözlenmiştir (21). Besinsel polifenoller (üzüm, kızılcık) fare barsağında A.muciniphila bakterisini artırmış, Firmicutes/Bacteroidetes oranını azaltarak metabolik sendrom ile ilgili tüm parametreleri azaltmıştır (22).
Bir Tedavi Olarak Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu
Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), Clostridium difficile infeksiyonuna bağlı psödomembranöz enterokolit, irritabl bağırsak sendromu, kronik kabızlık-ishal, inflamatuvar bağırsak hastalığı gibi mide bağırsak hastalıklarında ve MS hastalığında kullanılmaya başlanmıştır. Bu amaçla metabolik hastalığı olan bireye sağlıklı bireyden canlı mikroorganizmaları içeren fekal materyalin transplantasyonu bağırsak mikrobiyatasını düzenleyerek hastalığın şiddetini azaltabileceği ya da kür sağlayabileceği düşünülmüştür.
Sonuç
Depresyon ve şizofreni gibi psikiatrik hastalıklar, Alzheimer, Parkinson gibi nörolojik hastalık, mide-bağırsak hastalıkları-karaciğer yağlanması, kalp damar hastalıkları, obezite, şeker hastalığı ve kanser gibi günümüzün her türlü güncel hastalıkları bağırsaktaki belirli bazı bakteriler ile yakın ilişkili bulunmuş hatta faydalı bakterilerin probiyotik ajan olarak verilmesinin veya bu bakterileri içeren probiyotik besinlerin alınmasının hastalıklar üzerine olumlu etkileri gözlenmiştir. Bu nedenle artık belirli bazı hastalıklardan korunmada ve tedavide probiyotik-prebiyotik beslenme önemsenmelidir. Bu nedenle fonksiyonel gıdaların artık bir tedavi aracı gibi düşünülmesi uygun olacaktır.
Fakat başlıca probiyotikler olmak üzere özellikle insanlar üzerinde geniş katılımlı çok merkezli çalışmalar yetersizdir ve yapılan çalışmalarda mikrobiyotanın kişiye, çoğrafi koşullara, yaşam tarzına göre değişmesi nedeniyle farklı sonuçlar çıkmaktadır. Yakın gelecekte teknolojik gelişmeler ve büyük çaplı araştırmalar çerçevesinde mikrobiyotanın hastalıkların nedenleri ve tedavisindeki yeri daha iyi anlaşılacak ve güncel hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açılacaktır.
Kaynaklar
1) Belkaid Y, Hand TW. Role of The Microbiota in Immunity and Inflammation. Cell 2014; 157: 121-41.
2) Ottman N, Smidt H, de Vos WM, et al.The Function of Our Microbiota: Who is Out There and What Do They Do? Front Cell Infect Microbiol 2012; 9: 104.
3) Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, et al. The Orphan G Protein-coupled Receptors GPR41 and GPR43 are Activated by Propionate and Other Short Chain Carboxylic Acids. J Biol Chem 2003;278:11312-9.
4) De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of Diet in Shaping Gut Microbiota Revealed by A Comparative Study in Children from Europe and Rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:14691-6.
5) De Wit N, Derrien M, Bosch-Vermeulen H, et al. Saturated Fat Stimulates Obesity and Hepatic Steatosis and Affects Gut Microbiota Composition by an Enhanced Overflow of Dietary Fat to The Distal Intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303: 589-99.
6) Churruca I, Fernandez-Quintela A, Portillo MP. Conjugated Linoleic Acid Isomers: Differences in Metabolism and Biological Effects. Biofactors 2009;35 :105-11.
7) Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2013; 368: 1575-84.
8) Windey K, De Preter V, Verbeke K. Relevance of Protein Fermentation to Gut Health. Mol Nutr Food Res 2012; 56: 184-196.
9) Goto T,Eden S,Nordenstam G,et al. Endotoxin Levels Insera of Elderly Individuals. Clin Diagn Lab Immunol 1994; 1.684–8.
10) Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, et al. Obesity Alters Gut Microbial Ecology. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11070–11075.
11) Zhu L, Baker SS, Gill C,et al. Characterization of Gut Microbiomes in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).
patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013 Feb;57(2):601-9.
12) Clarke SF, Murphy EF, O’Sullivan O,et al. Exercise and Associated Dietary Extremes Impact on Gut Microbial Diversity. Gut 2014; 63: 1913-20.
13) Li C, Li X, Han H,et al. Effect of Probiotics on Metabolic Profiles in Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e4088.
14) Tilg H, Moschen AR. Microbiota and Diabetes: An Evolving Relationship. Gut 2014; 63: 1513-21.
15) Tomatsu M, Shimakage A, Shinbo Met al. Novel Angiotensin I-Converting Enzyme Inhibitory Peptides Derived from Soya Milk. Food Chem 2013; 136: 612-6.
16) Dong JY, Szeto IM, Makinen K,et al. Effect of Probiotic Fermented Milk on Blood Pressure: A Meta-analysis of Randomised Controlled Trials. Br J Nutr 2013; 110: 1188-94.
17) Guo Z, Liu XM, Zhang QX,et al. Influence of Consumption of Probiotics on The Plasma Lipid Profile: A Meta-analysis Of Randomised Controlled Trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 201; 21: 844-50.
18) Garcia-Peris P, Velasco C, Lozano M A,et al., Effect of A Mixture of Inulin and Fructo-oligosaccharide on Lactobacillus and Bifidobacterium Intestinal Microbiota of Patients Receiving Radiotherapy: A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Nutr Hosp 2012; 27: 1908-1915.
19) Delzenne NM, Cani PD. A Place for Dietary Fibre in The Management of The Metabolic Syndrome. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005;8: 636-40.
20) Parnell JA, Reimer RA. Weight Loss During Oligofructose Supplementation is Associated with Decreased Ghrelin and Increased Peptide YY in Overweight and Obese Adults. Am J Clin Nutr 2009;89: 1751-9.
21) Everard A, Lazarevic V, Derri en M, et al. Responses of Gut Microbiota and Glucose and Lipid Metabolism to Prebiotics in Genetic Obese and Diet-induced Leptin-resistant Mice. Diabetes 2011; 60: 2775 –86.
22) Roopchand DE, Carmody RN, Kuhn P,et al. Dietary Polyphenols Promote Growth of The Gut Bacterium Akkermansia Muciniphila and Attenuate High-fat diet-Induced Metabolic Syndrome, Diabetes 2015; 64: 2847-58.
SD (Sağlık Düşüncesi ve Tıp Kültürü) Dergisi, Eylül-Ekim-Kasım 2017 tarihli 44. sayıda, sayfa 74-77’de yayımlanmıştır.
